随着社会的发展, 脑疾病的患病率及发病率均在不断上升. 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的脑疾病之一, 是一种持续性高级神经功能活动障碍, 俗称老年痴呆症, 其患病年龄段主要是在老年期以及老年前期. 研究如何精确诊断AD, 特别是患病早期阶段的轻度认知障碍, 是当前的一个热点问题^[1−8]. 在过去的几十年中, 脑影像遗传学在脑疾病研究领域引起了广泛关注^[9−20], 其目标是如何找到遗传标记物(单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP))^[21]与多模态神经影像数据分离的表型特征(quantitative traits, QT)之间的关联. 而挖掘神经影像和基因数据与疾病之间的关联关系及演化规律、寻找与AD等脑疾病的生物标志物, 可为复杂疾病的发病机理提供数据依赖的解释, 为实现诊断预测甚至早期治疗提供基础支撑.

早期的脑影像遗传学研究已经进行了全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)^{[22, 23]}. 为了解决影像遗传学数据的高维问题, 研究人员提出了一些假设驱动的方法, 将重点放在少数遗传变量上, 并在整个大脑中寻找它们的关联QT^{[24, 25]}. 还有一些研究则集中在有限数量的影像QT上, 并在整个基因组中搜索它们的关联SNP^{[26, 27]}. 然而, 上述方法只考虑了风险基因和脑影像QTs之间的关联. 一般来说, 特定脑疾病(如AD)会在对应风险基因所调控的脑影像QTs上呈现出异常. 在影像遗传学关联研究中, 希望找到可以从风险基因位点到致病脑区再到疾病特异性的关联分析模型. 有研究表明, 分析单基因位点变异对多脑区的影响可以很好地帮助我们理解脑部疾病^[28−30]. 但上述工作仅仅考虑了基因与脑结构表型(structural magnetic resonance imaging, MRI)间的关联, 而且这些脑结构影像为单模态数据, 其无法较为全面地表征大脑的属性特征. 对于多模态方式, 起初是用于医学影像分析领域, 主要进行疾病诊断和预测^[31−33]. 近些年, 多模态分析的方式也被用在全基因组关联研究中, 用来改善风险基因SNP和多脑区影像QTs间的关联性能, 从不同角度(例如结构和功能等)来理解致病机理^[34]. 例如, Hao等人^[35]在多模态脑影像关联模型的基础上, 考虑了临床诊断结果(例如NC, SMC, EMCI, LMCI和AD等标号)作为影像遗传学分析的诱导信息, 能够辅助检测出同时与疾病和风险基因关联的那些脑区QTs特征. 通过引入可以进行类别相似性度量约束, 即Laplacian正则化项, 提出了基于诊断信息引导的多模态方法(diagnosis-guided multi-modality, DGMM). 但是, 这些方法仅关注相同样本的多模态信息, 而忽略了不同模态不同样本间的内在联系. 相同样本内的多模态信息只是通过嵌入多模态数据之间的互补信息来提高选择更具有判别性特征的能力. 而考虑不同样本间的内在联系能最大限度地将模态与模态之间的结构信息嵌入到目标函数中, 从而能够诱导出与风险基因位点具有更强关联的判别脑区, 帮助我们从结构和功能等不同角度理解致病机理.

为解决上述问题, 本文提出了利用多模态表型数据作为桥接风险基因位点和疾病状态的中间特征, 通过设计标签对齐的多模态学习方法在AD中发现风险基因位点与疾病状态之间的一致性表型. 本文的主要贡献如下:

(1) 为尽可能多地保持不同模态之间和模态自身的类别结构信息, 本文利用组稀疏化项, 能够确保与风险基因和疾病状态同时相关的脑区特征能被联合地从多模态数据中选择出来, 提高了判别能力;

(2) 考虑特定疾病(如AD)的风险基因型(如APOE e4 rs429358)与该疾病的表型QTs之间具备高度的相关性, 本方法采用标签对齐正则化项, 能够提取出更具判别力的脑影像特征, 作为基因型与疾病状态之间桥梁. 此外, 本文提出的标签对齐正则化项是Laplacian正则化项的一个推广, 因而更具普适性;

(3) 在Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)数据库中的3种脑影像, 即大脑的结构组织信息(voxel-based measures extracted from structural magnetic resonance imaging, VBM-MRI)、脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG-PET)和正电子发射断层扫描淀粉样蛋白成像(F-18 florbetapir PET scans amyloid imaging, AV45-PET), 以及基因数据集上进行实验. 实验结果表明: 在这3种脑影像数据上, 相比于现有最好的多模态学习方法, 本文提出的方法在相关系数指标上分别提高了8% (VBM)、9% (FDG)和5%(AV45).

1 相关工作

假定脑影像表型为X=[x₁, …, x_n, …, x_N]^T∈R^N×d, 基因型为Y=[y₁, …, y_n, …, y_N]^T∈R^N, 其中, N是样本数, d是指脑表型的特征维数. 基于此, 一个常见且基本的风险基因与脑影像关联的目标函数如下:

$\mathop {\min }\limits_w \frac{1}{2}||Y - Xw||_2^2 + \lambda ||w|{|_1}$

(1)

其中, λ是正则化参数, w中非零元素是指与回归输出相关的输入特征.

值得注意的是: 这些研究只考虑基因与脑结构表型MRI间的关联, 并且该脑结构影像为单模态数据, 其无法较为全面地表征大脑属性特征. 因此, 许多相关研究采用了多模态方式来改善关联性能.

1.1 多模态一致性表型关联

受文献[31−33]等工作启发, 多模态分析的方式被用在全基因组关联研究中, 用来改善风险基因SNP和多脑区影像QTs间的关联性能, 从不同角度(例如结构和功能等)来理解致病机理. 假设有M个模态的数据表型, 其中, 第m个模态的数据矩阵为${X^m} = {[x_1^m, ..., x_n^m, ..., x_N^m]^T} \in {R^{N \times d}},$ N是样本数, d对应每种模态脑表型的特征维数. 基因型Y=[y₁, …, y_n, …, y_N]^T∈R^N为N个样本对应的响应向量. 基于此, 风险基因位点与多模态脑影像(multi-modality, MM)关联的目标函数如下:

$\mathop {\min }\limits_W \frac{1}{2}\sum\limits_{m = 1}^M {||Y - {X^m}{w^m}||_2^2} + \lambda ||W|{|_{2, 1}}$

(2)

其中, w^m是第m个模态的权重向量; W=[w¹, …, w^m, …, w^m]^T∈R^d×M是相应模态上的权重向量组成的权重矩阵; λ是正则化参数; $||W|{|_{2, 1}} = \sum\limits_{j = 1}^d {||{w_j}|{|_2}}$是一个l_{2, 1}组稀疏正则化项, 用于联合地选择多模态脑影像中少数与风险基因位点相关的脑区特征. 当M=1时, 该模型退化为基因与单模态脑影像的关联模型(见公式(1)).

1.2 基于诊断信息引导的多模态一致性表型关联

Hao等人^[35]在多模态脑影像关联模型的基础上, 考虑了临床诊断结果(例如NC, SMC, EMCI, LMCI和AD等标号)作为影像遗传学分析的诱导信息, 能够辅助检测出同时与疾病和风险基因关联的那些脑区QTs特征. 通过引入可以进行类别相似性度量约束, 即Laplacian正则化项, 提出了基于诊断信息引导的多模态模型DGMM:

$\mathop {\min }\limits_W \frac{1}{2}\sum\limits_{m = 1}^M {||Y - {X^m}{w^m}||_2^2} + {\lambda _1}||W|{|_{2, 1}} + {\lambda _2}\sum\limits_{m = 1}^M {{{({X^m}{w^m})}^T}{L^m}{X^m}{w^m}}$

(3)

其中, w^m是第m个模态的权重向量; W=[w¹, …, w^m, …, w^m]^T∈R^d×M是相应模态上的权重向量组成的权重矩阵; λ₁和λ₂是正则化参数; $||W|{|_{2, 1}} = \sum\limits_{j = 1}^d {||{w_j}|{|_2}}$是一个l_{2, 1}组稀疏正则化; L^m=D^m−S^m是对应的多模态Laplacian矩阵, D^m是对角矩阵, ${S^m} = [s_{ij}^m]$是相似度矩阵, $s_{ij}^m$表示在第m个模态上样本$x_i^m$和样本$x_j^m$的相似度, 其定义如下:

${s}_{ij}^{m}=\left\{ \begin{array}{l}1, \;\;如果{x}_{i}^{m}和{x}_{j}^{m}属于同一类\hfill \\ 0, \;\;否则\hfill\end{array} \right.$

(4)

公式(4)说明: 如果样本$x_i^m$和$x_j^m$来自同一个类, 则w^Tx_i与w^Tx_j之间距离就越小.

2 基于标签对齐的多模态一致性表型关联

虽然上述的风险基因位点与多模态脑影像关联模型MM和基于诊断信息引导的多模态模型DGMM能够很好地利用多模态间的互补信息, 进一步地改善特征选择的能力, 但是它们仅限于相同样本的多模态信息, 不同模态不同样本间的内在联系没有得到充分利用.

2.1 基于标签对齐的多模态一致性表型关联

基于上述考虑, 为了在关联学习过程中既充分利用同一模态内部的类别结构信息, 又充分利用不同模态之间的信息, 我们引入标签对齐正则化项:

$\mathop {\min }\limits_W \sum\limits_{i, j}^N {\sum\limits_{p, q}^M {||{{({w^p})}^T}x_i^p - {{({w^q})}^T}x_j^q||_2^2} {s_{ij}}}$

(5)

其中,

${s}_{ij}^{m}=\left\{ \begin{array}{l}1, \;\;如果{x}_{i}^{p}和{x}_{j}^{q}属于同一类\hfill \\ 0, \;\;否则\hfill \end{array} \right.$

(6)

公式(6)说明: 如果样本$x_i^p$和$x_j^q$来自同一类, 则${({w^p})^T}x_i^p$和${({w^q})^T}x_j^q$之间的距离就越小. 对于公式(5), 当两个模态互不相同时, 不同模态的互补信息将能够指导疾病相关的脑影像与风险基因位点的关联. 当为同一模态时, 通过标签对齐方式, 可以获得模态的几何类别结构信息, 即通过嵌入标签信息来诱导疾病相关的脑影像与风险基因位点的关联. 因此, 公式(5)既能够描述不同模态所传递的补充信息, 也可以保持多模态间的内在诊断相关性. 在公式(5)的基础之上, 我们提出了新的基于标签对齐的多模态(label-aligned multi-modality, LAMM)模型, 其数学描述如下:

$\mathop {\min }\limits_W \frac{1}{2}\sum\limits_{m = 1}^M {||Y - {X^m}{w^m}||_2^2} + {\lambda _1}||W|{|_{2, 1}} + {\lambda _2}\sum\limits_{i, j}^N {\sum\limits_{p, q}^M {||{{({w^p})}^T}x_i^p - {{({w^q})}^T}x_j^q||_2^2} {s_{ij}}}$

(7)

其中, w^m是第m个模态的权重向量; W=[w¹, …, w^m, …, w^m]^T∈R^d×M是相应模态上的权重向量组成的权重矩阵; λ₁和λ₂是正则化参数; $||W|{|_{2, 1}} = \sum\limits_{j = 1}^d {||{w_j}|{|_2}}$是一个l_{2, 1}组稀疏正则化项. 在模型(7)中: 组稀疏化项||W||_{2, 1}用于联合地选择多模态脑影像中少数与风险基因位点相关的脑区特征; 标签对齐正则化项是通过利用标签信息来对齐各模态的样本信息, 使得同类样本不同模态标签的相关性信息得以保持, 这样就可以诱导出与风险基因位点之间具备强关联的判别脑区, 其结构框架如图 1所示(||W||_{2, 1}为组稀疏化项, 用于联合地选择多模态脑影像中少数与风险基因位点相关的脑区特征; $\sum\limits_{i, j}^N {\sum\limits_{p, q}^M {||{{({w^p})}^T}x_i^p - {{({w^q})}^T}x_j^q||_2^2} {s_{ij}}}$是标签对齐正则化项, 通过利用标签信息来对齐各模态的样本信息, 使得同类样本不同模态标签的相关性信息得以保持).

另外, 当p=q=m时, 则有:

$\mathop {\min }\limits_W \sum\limits_{i, j}^N {\sum\limits_{p, q}^M {||{{({w^p})}^T}x_i^p - {{({w^q})}^T}x_j^q||_2^2} {s_{ij}}} = \mathop {\min }\limits_W \sum\limits_{i, j}^N {\sum\limits_m^M {||{{({w^m})}^T}x_i^m - {{({w^m})}^T}x_j^m||_2^2{s_{ij}}} } = 2\sum\limits_m^M {{{({X^m}{w^m})}^T}{L^m}{X^m}{w^m}}$

(8)

其中, L^m=D^m−S^m是对应的多模态Laplacian矩阵, D^m是对角矩阵, ${S^m} = [s_{ij}^m]$是相似度矩阵, $s_{ij}^m$表示在第m个模态上样本$x_i^m$和样本$x_j^m$的相似度. 因此, 该标签对齐正则化项(5)退化为Laplacian正则化项. 这意味着, 基于诊断信息引导的多模态模型(DGMM)是我们提出的基于标签对齐的多模态模型(LAMM)的一个特例. 这说明我们提出的方法更具普遍性.

2.2 算法优化过程

对于模型(7), 我们可以使用加速近似梯度(accelerated proximal gradient, APG)^[36]来获得其最优解. 首先, 模型(7)分成平滑子式f(W)和非平滑子式g(W)如下:

$f(W) = \frac{1}{2}\sum\limits_{m = 1}^M {||Y - {X^m}{w^m}||_2^2} + {\lambda _2}\sum\limits_{i, j}^N {\sum\limits_{p, q}^M {||{{({w^p})}^T}x_i^p - {{({w^q})}^T}x_j^q||_2^2} {s_{ij}}}$

(9)

$g(W)=\lambda_1\|W\|_{2, 1}$

(10)

然后, 定义一个近似函数Ω(W, W_i)如下:

$\Omega (W, {W_i}) = f({W_i}) + \langle W - {W_i}, \nabla f({W_i})\rangle + \frac{l}{2}||W - {W_i}|{|_F} + g(W)$

(11)

其中, ||·||_F是指Frobenius范数, ∇f(W_i)表示f(W)第i次迭代在W_i处的梯度, l是迭代步长. 故, APG的更新如下:

${W_{i + 1}} = \mathop {\arg \min }\limits_W \frac{1}{2}||W - V||_F^2 + \frac{1}{l}g(W) = \mathop {\arg \min }\limits_{{w_1}, ..., {w_d}} \frac{1}{2}\sum\limits_{j = 1}^d {\left( {||{w_j} - {v_j}||_2^2 + \frac{{{\lambda _1}}}{l}} \right)} ||{w_j}|{|_2}$

(12)

其中, w_j和v_j分别是指矩阵W和矩阵V的第j列, 且:

$V = {W_i} - \frac{1}{l}\nabla f({W_i})$

(13)

因此, 通过公式(13), 优化问题可以分解成d个子问题, 且这些子问题有如下解析解:

${w}_{j}^{\ast }=\left\{ \begin{array}{l}\left(1-{\frac{{\lambda }_{1}}{l\left|\right|{v}_{j}\left|\right|}}_{2}\right){v}_{j}, \;\;如果\left|\right|{v}_{j}|{|}_{2} > \frac{{\lambda }_{1}}{l}\hfill \\ 0, \;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;否则\hfill \end{array} \right.$

(14)

此外, 在执行梯度下降时, 通过搜索点Q_i来代替W_i, 其计算形式如下:

$Q_i=W_i+\alpha_i\left(W_i-W_{i-1}\right)$

(15)

且:

${\alpha _i} = \frac{{(1 - {\rho _{i - 1}}){\rho _i}}}{{{\rho _{i - 1}}}}$

(16)

${\rho _i} = \frac{2}{{i + 3}}$

(17)

上述优化算法可归纳为如下.

算法1. LAMM优化算法.

输入: 风险基因位点APOEe4 rs429358 Y=[y₁, …, y_n, …, y_N]^T∈R^N, 多模态影像数据${X^m} = {[x_1^m, ..., x_n^m, ..., x_N^m]^T} \in$R^N×d, 样本的诊断类别信息(NC, SMC, EMCI, LMCI和AD);

输出: W.

1.   FOR i=1 to I do

2.   根据公式(15)计算搜索点Q_i;

3.   l_i=l_i−1;

4.   当f(W_i+1)+g(W_i+1) > Ω(W_i+1, Q_i);

5.   l_i=σl_i−1;

6.   根据公式(12)更新W_i+1;

此外, 因为f是凸函数, 所以可以得到如下不等式:

$\|\nabla f(W)-\nabla f(U)\|_F \leqslant c\|W-U\|_F$

(18)

其中, c为正的常数. 令F(W)=f(W)+g(W), 假设该方程的最优解为W^*, 即:

$F\left(W^*\right) \leqslant F\left(W_i\right)$

(19)

然后, 根据文献[35], 得到如下不等式:

$F({W_i}) - F({W^ * }) \leqslant \frac{{2\tau c||{W_0} - {W^ * }|{|_F}}}{{{{(i + 1)}^2}}}$

(20)

因此, 根据预先设定的条件:

$F\left(W_i\right)-F\left(W^*\right) \leqslant \varepsilon$

(21)

则, 算法1的迭代次数为

$\left\lfloor {\sqrt {\frac{{2\tau c||{W_0} - {W^ * }|{|_F}}}{\varepsilon }} - 1} \right\rfloor \to O\left( {\frac{1}{{\sqrt \varepsilon }}} \right)$

(22)

因此, 算法1的收敛速度是${\text{O}}\left( {\frac{1}{{{l^2}}}} \right),$其中, 字母I表示算法的最大迭代次数. 另外, 算法1的主要计算资源消耗来自于f(W)和优化公式(12), 计算f(W)梯度的时间复杂度为O(dN), 迭代更新公式(12)的计算复杂度为O(dM), 因此, 单次迭代所对应的时间复杂度为O(d(M+N)). 最终可知, 算法1经过I次迭代之后的时间复杂度为O(d(M+N)I).

3 实验结果与分析 3.1 实验设置

采用5折交叉验证的方法, 把整个样本集合平均划分成5个部分, 每次随机取4个部分作为训练集来进行内部交叉验证, 并利用网格搜索(grid search)来实现参数选择, 参数范围为{10⁻⁵, 3×10⁻⁵, 10⁻⁴, 3×10⁻⁴, …, 3, 10}, 剩下一部分作为测试集. 此外, 使用实际和预测响应之间的相关系数评估方法的关联性能, 该指标被广泛用于衡量回归和关联分析的效果.

我们对比一些最新方法来评估我们提出方法的性能. 详细信息如下.

1)   单模态(single modality, SM), 即风险基因与单个脑影像关联^[28−30];

2)   多模态(multi-modality, MM), 即风险基因与多模态脑影像关联^[31−33];

3)   诊断信息引导的多模态方法(diagnosis-guided multi-modality, DGMM)^[35];

4)   加入本文提出的标签对齐信息的SM(即基于标签对齐的单模态(label-aligned single modality, LASM));

5)   本文提出的标签对齐信息的MM, 即LAMM.

3.2 模拟数据集上的实验结果与分析 3.2.1 模拟数据集

我们首先利用模拟数据集来评估提出的LAMM模型的性能. 此数据集的获取方法可见文献[37], 即: 第1步, 生成p维向量u_t(t=1, …, p), 其包括p′个非零元素; q维向量v_k, 其包含q′个非零元素v_k+1=v_k+Δv (Δv~N(0, 0.1)), 当k=1, 2, 3时, 得到3种不同模态的表型, 记作M1, M2和M3. u_t和v₁中每一个非零变量从均匀分布中产生, 其范围为[−2, −0.5]∪[0.5, 2]. 然后, 随机产生一个样本数为600的隐变量h₁, 其服从正态分布$N(0, {\sigma _{{h_1}}})$, 数据矩阵Y₁和X₁分别从正态分布N(u_th₁, σ_eI_q)和N(v_kh, σ_eI_q)中产生. 另外, 随机产生一个样本数为400的隐变量h₂, 其服从正态分布$N(0, {\sigma _{{h_2}}})$, 数据矩阵Y₂和X₂分别从正态分布N(u_th₂, σ_eI_q)和N(v_kh, σ_eI_q)中产生. 最后, 我们可以得到样本数为1 000和类别数为2的数据矩阵Y(Y₁∪Y₂)和X(X₁∪X₂). 在本实验中, 我们假设p=80, q=100, p′=30, q′=20, ${\sigma _{{h_1}}} = {\sigma _{{h_2}}} = 0.1.$

3.2.2 实验结果与分析

在此实验中, 我们将提出的基于标签对齐的方法(包括LASM和LAMM)与基于诊断信息诱导的DGMM^[35]、传统的非标签对齐的(包括SM和MM)^[28−33]进行比较. 为了排除偏差, 5次不同的划分被分别用于5次实验中, 并且在上述不同的方法中使用相同的划分. 为了验证不同位点与多模态表型的关联性能, 我们设噪声水平σ_e=0.3, 随机选取Y的两个位点u₂₀和u₄₀, 进而产生模拟数据集1和模拟数据集2. 图 2和图 3分别给出了3种模态回归两个位点u₂₀和u₄₀的5折交叉验证的平均相关系数值以及对应的特征选择结果.

如图 2所示, 标签对齐的多模态方法LAMM在相关系数的评价指标上一致优于传统的基线方法(SM和MM)以及现有研究中最佳性能的DGMM. 另外, 如图 3所示: 对于w真实值的估计, 相比于其他方法, 提出的LAMM方法可以选择出与真实信号更为接近的数据特征, 实现了更高的关联性能, 具备一定优越性.

此外, 为了更加全面地评估提出的LAMM算法的性能, 我们通过调节噪声水平参数(分别取σ_e为0.3和0.5), 获得新的模拟数据集3和数据集4. 图 4和图 5分别给出了3种模态回归位点u₂₀的5折交叉验证的平均相关系数值以及对应的特征选择结果.

如图 4所示, 基于标签对齐的回归方法(包括LASM和LAMM)在相关系数的评价指标上一致优于传统的基线方法(包括SM和MM)以及现有研究中最佳性能的DGMM. 在图 5中, 对于估计w真实值, SM和LASM方法在不同模态上特征选择结果的分布十分散乱. 另外, 对于噪声较少的模拟数据集3来说, DGMM与LAMM具备相互趋同的关联性能. 但是在噪声较强的模拟数据集4上, 相比于DGMM方法, LAMM展现出更强的噪声抑制能力和关联性能. 虽然MM方法和DGMM方法均希望通过嵌入多模态数据之间的互补信息来增强噪声抑制能力, 提高选择更具有关联的判别特征, 但不同模态之间的分布信息仍然没有得到充分利用. 例如: MM方法仅考虑同一模态在不同任务中的相关性, 忽略了不同模态之间可能存在的内在联系; 而DGMM方法通过构建同类样本的相似度矩阵使每一个模态内部的特征在投影后的特征空间中仍能保持类别结构, 通过L21范数来保证选择的特征在不同模态上均有较好的判别性能, 但是模态与模态之间的结构信息完全被忽视. 本文提出的LAMM方法将不同模态的特征学习当作一个任务, 使用L21范数确保只有少数特征能够被联合地从多模态数据中选取. 同时, 使用标号对齐正则化项最大限度地将不同模态之间的类别结构信息嵌入到目标函数中, 增强了噪声抑制的能力, 从而能够诱导出更具有判别性的特征.

3.3 ADNI数据集上的实验结果与分析 3.3.1 基因影像数据集

本文采用的3种脑影像表型数据(即VBM, FDG和AV45(去除小脑的90个脑区))和基因数据(APOE基因内的85个SNP位点, 包括与AD相关的风险基因位点APOEe4 SNP rs429358)都来自于ADNI数据集. ADNI数据库的具体相关介绍可以登录adni.loni.usc.edu进行查看.

本文中共使用911个样本, 包括160个Alzheimer’s disease (AD)病人、187个late mild cognitive impairment (LMCI)病人、272个early mild cognitive impairment (EMCI)病人、82个significant memory concern (SMC)病人以及210个Normal Control (NC)正常人, 表 1给出了这些被试者的统计信息.

3.3.2 风险基因位点与多模态脑表型关联性能的改进

在此实验中, 我们同样将基于标签对齐的方法(包括LASM和LAMM)、基于诊断信息诱导的DGMM和传统的非标签对齐的(包括SM和MM)进行比较. 为了排除偏差, 5次不同的划分被分别用于5次实验中, 并且在上述不同的方法中使用相同的划分. 我们在VBM, FDG, AV45这3种模态回归APOE rs429358数据集上来进行5折交叉验证实验, 并将其平均相关系数值统计在表 2中.

如表 2所示, 在3种模态上, 比较SM方法, LASM的相关系数值为0.168 6 (VBM), 0.172 1 (FDG), 0.167 2 (AV45), 实现了更优的性能结果. 除此之外, 相比于DGMM, LAMM方法在3种模态上都获得了更好的相关系数(0.332 1 (VBM), 0.320 1 (FDG), 0.311 4 (AV45)). 这是因为LASM使用标号对齐正则化项将类别结构信息嵌入到目标函数中, 诱导出更具有判别性的特征, 则相对于SM方法, LASM取得了更好的性能. 而MM方法通过嵌入多模态数据之间的互补信息提高选择更具有关联的判别特征, 则相对于SM和LASM方法, MM具有更好的性能. MM方法和DGMM方法均希望通过嵌入多模态数据之间的互补信息来提高选择更具有关联的判别特征, 但不同模态之间的分布信息仍然没有得到充分利用. 例如, MM方法仅考虑同一模态在不同任务中的相关性, 忽略了不同模态之间可能存在的内在联系. 而DGMM方法通过构建同类样本的相似度矩阵使每一个模态内部的特征在投影后的特征空间中仍能保持类别结构, 通过L21范数来保证选择的特征在不同模态上均有较好的判别性能, 但是模态与模态之间的结构信息完全被忽视. 本文提出的LAMM方法将不同模态的特征学习当作一个任务, 使用L21范数确保只有少数特征能够被联合的从多模态数据中选取. 同时, 使用标号对齐正则化项最大限度地将不同模态之间的类别结构信息嵌入到目标函数中, 从而能够诱导出与风险基因位点具有更强关联的判别脑区.

此外, 我们也给出了VBM, FDG, AV45这3种模态回归非风险基因位点数据集上的5折交叉验证结果, 平均相关系数值见表 3. 在本文中, 我们选取了一个非AD风险基因位点rs111789331来验证模型的有效性. 从表 3可以看出, 每个方法所获得的相关系数都不能反映出基因与脑影像的关联性. 也就是说, 关联模型主要面向于包含与疾病相一致的风险基因, 通过分离出多模态影像的QTs来表示风险基因位点与疾病状态间的内表型特征, 从而揭示基因到大脑再到疾病的机理.

3.3.3 一致的多模态脑区ROI的辨别

除了提高风险基因位点与多模态脑表型的关联性能, 我们需要找到同时关联风险基因位点和疾病状态的脑区. 在本小节中, 通过一致的多模态脑区ROI的辨别实验来进一步验证提出算法的优越性. 这里, 我们利用不同方法来确定与APOEe4 rs429358相关联的所有ROIs的权重, 其热量图如图 6所示.

从该图可知, 提出的LAMM方法能够选择出与APOEe4 rs429358相关联的稀疏的致病ROIs, 这与预期的结果相符. 虽然不同模态脑影像表型和风险基因SNP位点的关联程度有所差异, 但是LAMM可以联合地选取出一致的且与以往的研究相符合的相关脑区ROIs (包括left amygdala, right amygdala, left hippocampus, right parahippocampal gyrus, left calcarine cortex, right calcarine cortex, left superior occipital gyrus以及right precuneus)^{[35, 38−40]}. 这些结果进一步验证了我们所提出方法的有效性, 并显示了本工作的研究价值和潜力.

3.3.4 最相关脑区ROI的辨别

为了检测鲁棒的脑影像ROI, 表 4和图 7给出了LAMM所选出的在5折交叉测试中脑影像平均回归系数前10的ROIs以及对应的可视化图. 如预期的那样, 本文提出的LAMM方法已检测到了与风险基因位点相关的前10个ROIs. 值得注意的是, 这些稳定的脑区与之前的研究一致. 即: 在脑影像的ROIs中, left amygdala, right amygdala, left hippocampus, right parahippocampal gyrus, right precuneus, left superior occipital gyrus, right middle occipital gyrus, left calcarine cortex, right calcarine cortex和left orbitofrontal cortex (medial)能够作为AD预测和诊断的稳定标志物^{[35, 38−41]}. 具体来说, hippocampus和parahippocampal gyrus区域的损伤可以导致记忆的丧失以及定向等功能的障碍^{[39, 40]}; amygdala区域萎缩则与行为的异常有关, 并同时伴随有焦虑和易怒等情绪^[38]; right precuneus, left superior occipital gyrus, right middle occipital gyrus, left calcarine cortex, right calcarine cortex和left orbitofrontal cortex (medial)均与大脑的代谢改变以及淀粉样蛋白沉积相关^{[35, 41]}. 现有的一些研究结果表明: 在临床上, AD的早期阶段会产生大脑的代谢改变以及淀粉样蛋白沉积的现象^[42−45], 能够作为AD预测和诊断的标志物.

4 总结

针对已有的多模态基因影像关联方法只关注相同样本的多模态信息而忽视了不同模态不同样本间的内在联系, 本文提出了利用多模态脑表型作为桥接风险基因位点和疾病状态的中间特征, 引入标签对齐正则化项, 既充分利用同一模态内部的类别结构信息, 又考虑不同模态之间的信息, 进一步地提高了特征表达能力, 进而能够更为准确地检测出疾病和风险基因位点所关联的脑区特征. 在真实的ADNI数据集上, 实验结果表明: 相比已有的多模态基因影像关联方法, 我们的方法在AD中发现了风险基因位点与疾病状态之间的鲁棒的一致性表型. 在未来的工作中, 我们将在更多的数据集上评价提出方法的有效性.